生活是一种挑战,迎接它吧。——特里莎
1986年夏,沃森煞费苦心地将会议命名为“人类分子生物学”。除了穆里斯,有从数学家转行成为分子生物学家的兰德,他介绍了数学模型在多基因遗传病中的应用;还有来自加州理工学院的胡德,他介绍了一种半自动测序仪,可以让传统的桑格测序过程加快10倍到20倍。冷泉港就像当初的阿西洛马,校园般的宁静与炙热的讨论形成鲜明对比。
健客:阿西洛马,是讨论重组DNA伦理问题的会议吧?
云飞:嗯,冷泉港讨论的是人类基因组测序技术。事实上,美国能源部一直在推动该工作。
健客:等等,怎么是能源部在推动人类基因组测序,好像八竿子打不着嘛。
云飞:从20世纪80年代早期开始,能源部就在调查核辐射对人类基因的影响。这还要从曼哈顿计划讲起。美国陆军部于1942年6月开始实施研制原子弹的计划,亦称曼哈顿计划,集中了当时同盟国最优秀的核科学家,动员了10万多人参加,历时3年,耗资20亿美元,于1945年7月16日成功进行了世界上第一次核爆炸,并按计划制造出两颗实用的原子弹。1945年,有数十万日本人在广岛和长崎原子弹爆炸期间遭受不同剂量的核辐射,导致癌症、白血病和新生儿畸形等问题,其生物学机制是基因突变。核辐射使哪些基因发生突变?突变发生在什么时间?这些是能源部面临的挑战。
1984年12月,由美国能源部资助的旨在讨论日益发展的DNA重组技术的会议在犹他州盐湖城东南方向的阿尔塔召开,第一次讨论了人类基因组测序的价值。1985年5月、1986年3月,有关人类基因组测序的系列会议分别在圣克鲁兹与圣达菲召开。
1988年3月,美国国立卫生研究院决定成为人类基因组计划的主要成员;6月,第一次年度基因组会议在冷泉港举行;9月,美国国立卫生研究院成立人类基因组研究办公室,沃森出任负责人。沃森宣称,预算的3%用于研究相关社会学和伦理学问题。10月,美国国立卫生研究院和能源部签署谅解备忘录,同意在人类基因组计划上进行合作。1989年9月,美国国立卫生研究院和能源部成立关于人类基因组计划的伦理、法律和社会影响的联合委员会。10月,人类基因组计划办公室升格为人类基因组研究中心,具有资助授予权。
1990年4月,美国国立卫生研究院和能源部共同发布人类基因组5年计划,该计划包括人类及模式生物基因组的测序和图谱绘制、数据收集和分析支持(算法改进、软件设计开发等)、技术研发和转让等。同年8月,美国国立卫生研究院开始对四种模式生物进行基因组大规模测序,包括山羊支原体、大肠杆菌、秀丽隐杆线虫和酿酒酵母。10月1日“人类基因组计划”正式启动,美、英、日、法、德、中六国相继加入其中,按最初的设想,该项目将耗资30亿美元,在2005 年完成。1991年6月,文特尔发明了霰弹枪测序法,但是,有人认为该技术的测序结果并不精确。1992年4月,因为对不完整基因的专利问题,沃森辞职;6月,文特尔离开美国国立卫生研究院,创办非赢利性研究机构:基因组学研究所。之后发生了很多事,如柯林斯就任、人类基因组研究中心升格、国际合作等等略过不提。
健客:模式生物是什么意思啊?
云飞:模式生物是可用于研究与揭示生命体某种具有普遍规律的生物现象的一类生物,有3大特点:一是有利于回答研究者关注的问题,生理特征能够代表生物界的某一大类群;二是世代短、子代多、易于在实验室内饲养繁殖、遗传背景清楚;三是容易进行实验操作,特别是遗传操作以及表型分析。大肠杆菌是大名鼎鼎的模式微生物。
健客:记得莱德伯格等人就是用大肠杆菌做实验,发现基因转移现象,佐证脱氧核糖核酸是遗传物质,验证随机突变理论。
云飞:嗯,总结的不错嘛。模式生物基因组计划是人类基因组计划的一个重要组成部分,是人类基因组计划的必要补充并对后者的研究有很大的促进作用。由于人类对自身理解的限制、实验的限制和伦理学的制约,医学、生物学的研究在很大程度上依赖于对一些模式生物的研究。在研究人类基因组的同时,平行地进行一些微生物、植物、动物等模式生物基因组的研究,不仅可为人类基因组研究做方法学和组织工作的积累,而且通过将从模式生物中所得到的数据和资料与人类基因组进行同源性比较,借以阐明人类相应基因的功能。因此,一些与人类基因具有相似性,但结构和基因组相对比较简单的生物体就成为进行人类基因组研究的绝好样本,即为人类基因组研究提供参照,对这些模式生物的基因组进行测序和分析,就是模式生物基因组计划。
1997年,大肠杆菌基因组被成功测序,但是,第一个被成功测序的细菌却是流感嗜血杆菌。这要从文特尔说起。青年文特尔的爱好是追求女孩和冲浪。
健客:与穆里斯有一拼啊!
云飞:哈哈。越战爆发后,文特尔受征召加入美国海军。在新兵智力测试中,他得了最高分,此后接受医护兵训练,并被派往越南战场。越战对他影响很大,他意识到生命的珍贵,对战争深恶痛绝。越战结束后,他奋发学习,开始上的大学是一所社区大学和他上的中小学一样,都属于二三流水平,但这不能磨灭他求学求知的坚定意志。1975年,文特尔在加州大学圣地亚哥分校取得博士学位。毕业后,他被纽约州立大学布法罗分校聘为助理教授,并于1984年进入美国国立卫生研究院。
1987年,文特尔读到加州理工学院胡德关于自动基因测序仪的论文。文特尔所在的实验室正在进行基因测序,而且得到了第一台商用自动测序仪。从此,文特尔致力于研究更便宜、更快的基因测序方法。
为了在流感嗜血杆菌上验证霰弹枪测序法,文特尔向美国国立卫生研究院申请了资助,但在得到资助决定之前,他就开始了该项目。流感嗜血杆菌基因组包含1,830,140个碱基对,不到大肠杆菌基因组的40%。流感嗜血杆菌的基因组测序由基因组学研究所策划、实施,于1995年完成,刊登在《科学》杂志上,是当年最热门的生物学报告,仅一年被引用超过500次。具有讽刺意味的是,文特尔向美国国立卫生研究院申请资助遭到拒绝,称这种方法行不通。
1998年5月,文特尔退出国际人类基因组测序团队,拿到3.3亿美元风险投资,创立塞莱拉公司,宣称将在无政府投资条件下,早于国际团队完成人类基因组测序。
健客:这是要单挑六国啊!
云飞:文特尔被很多人称为生物学界的“坏小子”,他要在3年内完成人类基因组测序,以便将人类基因组图谱申请成专利,靠垄断人类基因组信息来谋利。当时,由政府支持的人类基因组计划已经花了8年时间,仅排定了3%的基因组。文特尔领导的研究小组很快向全世界证明了自己的实力:一年过去,塞莱拉在基因组研究方面取得了一个又一个突破, “公”、“私”竞争日趋白热化。
事实证明,完整基因组霰弹枪测序法是一种强有力的方法,这个方法把一个细胞的所有基因粉碎成无数个DNA小片段,供测序机“破译”。计算机处理由此生产的琐碎数据,一点点拼接成完整的基因组序列。这种方法是对“桑格测序法”的再次改进,把大量工作交给计算机后,大大提高了基因测序工作的速度。如果原来是“单钩钓鱼”,那么改进后变成“细网捞鱼”。沃森对文特尔的批评很多,但他也承认文特尔的发明是“科学上的伟大时刻”。
文特尔拿人类基因组申请专利的想法受到全世界的指责。为阻止“坏小子”,2000年3月14日,当时的美国总统克林顿和英国首相布莱尔联合发表声明,宣布两国政府都支持将基因组数据向全世界免费公开,文特尔想垄断基因组专利的企图受挫。2000年4月6日,塞莱拉突然宣布完成基因组测序工作。4天后,科林斯发表声明说:“塞莱拉的测序结果值得怀疑,他们本该对基因测序数据核查10次,却只核对了3次。”科林斯给美国能源部负责“人类基因组计划”的帕特里诺斯打电话,向他分析了基因组破译的形势,建议由政府出面,达成公私两大研究组织的和解,这样对整个人类基因图谱的绘制将是极大的促进。此后几个月,科林斯和文特尔开始了秘密接触,因为“人类基因组计划”有落后之嫌,所以科林斯面临巨大压力,双方争论的焦点:这一具有科学里程碑意义的荣誉究竟应该划到谁的头上?谁的基因组排序更完整、更准确、更有用?这一人类最重要的数据是否应该免费向全球开放?双方讨价还价,有时候甚至吵得不可开交,克林顿亲自过问此事,他给科学顾问雷恩写了条子,“安排一下,让这些家伙携起手来”。经过三次谈判,文特尔最终放弃了申请专利的要求,双方达成协议:联合宣布成功绘制出人类基因组草图。
2000年6月26日,时任美国总统克林顿在白宫郑重宣布,“人类有史以来制作的最重要、最惊人的图谱”——人类基因组草图完成。站在克林身边的有两位科学家,一位是一直为政府服务的科林斯,另一位则是坏小子文特尔。人类基因组计划是国际大科学计划的典范。它聚焦全球共同面临的挑战、复杂的科学技术问题、由多个国家联合开展的科学研究活动,是人类开拓知识前沿、探索未知世界和解决重大全球性问题的重要手段。国际大科学计划的特点主要表现为投资强度高、多学科交叉、配置昂贵且复杂的实验设施、研究目标宏大等,其复杂程度、经济成本、实施难度、协同创新的多元性往往超出一国之力,需要通过国际合作来实施。
在《自然》杂志揭示“生命之书”的论文中,兰德名列共同牵头作者中的第一位。面对文特尔的挑战,兰德挺身而出,重新规划整个人类基因组计划。他认为让二三十个实验室分别承担的基因组中的一部分序列“简直是疯了”,任何一个实验室慢了就会拖累整个计划。他的实验室承担越来越多的测序任务,结果“公”、“私”最后打成平手。国际人类基因组测序团队和赛莱拉分别于2001年2月15日和2001年2月16日在《自然》和《科学》杂志发表人类基因组草图。
健客:兰德,那个从数学家转行成为分子生物学家,好像之前就听说过,想不起来了。
云飞:2022年2月7日,美国第一位“内阁级科学顾问”因霸凌、贬低、侮辱员工,引咎辞职,这个人就是兰德。
健客:快讲讲,什么情况?
云飞:兰德生于1957年2月3日,比文特尔小10岁,从小就喜欢数学,21岁大学毕业,之后以罗德学者身份进入牛津深造,仅两年就拿下数学博士学位,接下来投身遗传学研究。30岁获得麦克阿瑟奖,随后在人类基因组计划中,因贡献卓著而闻名于世。
健客:之前讲过罗德学者,麦克阿瑟奖是神马?
云飞:麦克阿瑟奖创立于1981年,俗称“天才奖”,被视为美国跨领域最高奖项之一。该奖旨在表彰在社会发展中发挥重要作用的创造性人才,每年评选各领域20名至25名杰出人士,并在5年中给每人提供总额50万美元的奖金,让他们能更自由地继续探索。已有徐冰等多位华人学者获得该奖。咱们继续说兰德吧。
2021年1月15日,即将上任的美国总统拜登提名兰德作为他的科学顾问和科学技术政策办公室主任,并把这个职位提升到总统内阁级别,差不多相当于中国的部级。同级别官员里有一个中国老百姓比较熟悉的名字:贸易代表“戴琪”。拜登给兰德写了任命信。信中,拜登效仿罗斯福提出五个问题:一是疫情告诉我们,能做且应该做哪些事来应对公共健康需求;二是科技突破如何帮助解决气候变化问题;三是面对中国的竞争,如何确保在科技和工业上保持领先地位;四是如何确保每个美国人都享受到科技成果的好处;五是如何确保美国的科学技术长期健康发展。罗斯福于1944年11月17日,向科学顾问布什提出四个问题:一是战时所获得的科学知识如何在战后进行传播和民用;二是如何推进科学与疾病的斗争,通过科学的发展提升健康水平;三是政府应该如何促进公共和私人组织的研究活动;四是如何发展和发现青年科学人才。拜登希望兰德领衔的科学团队,像当年布什领衔的科学团队一样,为美国的科学发展做出重要贡献。
健客:等一下,能说说布什吗?
云飞:布什,时任白宫科学研究与发展办公室主任,参与组织和领导曼哈顿计划等科学计划和技术工程。二战结束后,美国国内掀起了一股崇尚科学的热潮,这不得不归功于战时取得了一系列派得上用场的科技成果。当时,美国总体可以分为两派:一派主张延续战时思维,以实用目的为导向、以团队为单位的计划性研究;另一派则主张应当抛弃战时思维,采取战后策略,鼓励开放式研究。后一派的代表就是布什。1945年,布什向时任美国总统杜鲁门提交了一份名为《科学,无尽的前沿》的报告,布什指出,美国在战时取得的那些引以为豪的成果,归根结底是源自战前欧洲科学家的沉淀,对美国而言,包括原子弹在内的科技产物,都只不过是舶来品。因此,他推崇将欧洲式的开放式研究置于优先地位。
布什专门谈了科技人才的问题,甚至用到了“问题的本质”作为标题,他说:“在所有可以用科学一词来指称的领域,人都是其唯一限制因素”。同时,“以牺牲社会科学,人文科学和其它对国民福祉至关重要的研究为代价来发展自然科学和医学研究,这是一种愚蠢的想法”。科学人才的发现和发展计划必须考虑到社会其它领域对高级人才的需求。高级人才的数量永远无法满足国家的需要;我们不应当将超出科研需求的过多高级人才吸引到科学领域。布什提到美国存在严重“战时人才赤字”的问题,简单的说就是太多的年轻人都进入军队当兵打仗,而没有进入大学读书,导致训练有素的年轻研究人员日益短缺,而且这个情况还将持续很多年。因此,建议要在大量的军人当中寻找人才,“通过整理档案找出战争之前或战争期间就已经表现出科学才能的那些人,尽快令那些服役军人前往本地或海外的研究机构,重启他们的科学教育。对于人才的选拔原则,有一段非常精彩,摘录如下:要造就顶级的科学研究者,我们就必须先选择一个相对较宽泛的范围来对高级人才进行选拔,然后在后续事件和更高的层次上不断的进行筛选。没有人能直接从最底层选出顶级的人才,因为一个人是否会成为顶级研究者,会受到很多无法衡量的和未知因素的影响。这些因素包括智力和性格,精力和健康,幸福感和精神活力,兴趣和动力,而且谁也不知道还有什么因素会必须包含在这个超级数学演算之中。
让我们回到“挑战”这一主题。可以说,文特尔和兰德都是美国科学政策的受益者,都是成就美国科技强国地位的代表。挑战来自外部,更来自内心。每人都在面对挑战,不论总统,还是顾问;不论挑战者,还是被挑战者;不论“公”,还是“私”。布什所谓的超级数学演算中的每个变量不都是挑战吗?兰德在辞职信中承认,“为了实现共同目标”,他“偶尔做得过分,表现出(对他人的)不尊重与贬损”。他说:“我的说话方式伤害了曾经和现在的同事,我非常难过。”恐怕,这也是布什无法预知的众多变量之一,而这些变量的集合就是“生活”。正如诺贝尔和平奖获得者特里莎修女说的,“生活是一种挑战,迎接它吧”。我想,这或许可以治愈焦虑。
欲知后事如何,且听下回分解。