当你是凹形的拼图时，那么菱形的、方形的、星形的拼图，就都不是你要的。——德鲁克
逃亡英国的克雷布斯在洛克菲勒基金会的资助下，在霍普金斯手下继续从事生物化学基础研究。20世纪30年代，是生物化学发展的黄金时期，大量成果喷涌而出，日新月异。1935年，迈尔霍夫、瓦尔堡等人阐明糖酵解途径，葡萄糖分解生成丙酮酸，期间每分解一分子葡萄糖产生两分子丙酮酸以及两分子ATP。
健客：等等，之前讲糖酵解代谢产物不是乳酸吗？
云飞：记性不错嘛。在缺氧条件下，一般将葡萄糖或糖原分解生成乳酸并释放能量的过程称为糖酵解。
健客：有点乱，为什么不一样？
云飞：糖酵解分两个阶段，第一阶段葡萄糖分解生成丙酮酸，称为糖酵解途径；第二阶段丙酮酸转变成乳酸。
健客：干嘛非要人为割裂成2个阶段呢？
云飞：可以这样理解，不论在有氧还是无氧环境中，糖酵解途径都会发生，而丙酮酸转变成乳酸只发生在缺氧条件下。显然，糖酵解途径的普遍性更强，作用和意义更深远。
随着对生物化学研究的深入，克雷布斯心中疑问越来越多，研究兴趣越来越浓，个人偏好越来越突显。能量是生命活动的基础，能量来自食物，可是在身体内，食物如何转化成能量呢？弄清这个基础问题，虽然暂时谈不上有什么实用性，但会引起生物化学的飞跃。然而，相关成果十分零散，没有形成统一的理论，文献很多，也很杂。于是，克雷布斯将研究糖代谢的文献都找出来。再将文献里面提到的代谢产物一个个列在纸上。顺乌头酸、异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、草酰乙酸……这一大堆让人看得头晕眼花的词汇在克雷布斯眼中就像一块块拼图,不断变换拼接。各种文献记录的糖代谢途径都是线形的，但是克雷布斯敏感地预见到如果在草酰乙酸和顺乌头酸之间再有一种物质，这条代谢途径就可以连成环形，形成循环。
健客：上次讲的尿素循环，这次又是循环吗？
云飞：嗯，这次比较复杂，比较烧脑，但克雷布斯对拼图很有信心。
健客：什么是代谢途径？
云飞：代谢中的化学反应几乎都是在酶的催化下进行的，而且许多酶连续地按顺序地起作用，形成多酶体系，使第一个酶促反应产物变成第二个酶促反应的底物，依此类推。在生物体内把从A到X的酶反应常规程序（A→B→C→……X），称为A至X的代谢途径。A→B、B→C等各反应则称为中间代谢（途径）。
健客：线形和环形又是什么？
云飞：哈哈，糖酵解途径是线形的，从葡萄糖磷酸化到催化磷酸烯醇式丙酮酸转变为丙酮酸；尿素循环是环形的，从鸟氨酸到瓜氨酸再到精氨酸之后又生成鸟氨酸和最终产物尿素。当然啦，代谢途径不止这两种，还有螺旋形、分枝状，以后有机会再慢慢聊。
还是在1935年，克雷布斯被聘为谢菲尔德大学药理学系讲师，终于有更好的条件从事自己感兴趣的研究。谢菲尔德大学位于英格兰南约克郡谢菲尔德市。1936年，36岁的克雷布斯在那里遇到了比他小13岁的玛格丽特，她是谢菲尔德一所修道院学校的家政老师。两人对徒步旅行和植物学有共同的兴趣爱好。就这样，他俩儿的人生拼图潜移默化，变换拼接。
相关文献资料已经查了个遍，前人成果已经了然于胸，山穷水尽疑无路，克雷布斯开始了自己的实验。他相信，一定还有一种物质存在，可以使得整个反应变成一个循环。跟瓦尔堡学习的组织切片耗氧量测压技术使克雷布斯研究动物细胞呼吸代谢得心应手。这项技术成为克雷布斯的法宝，并工作中对其进行改进。他选取鸽子的胸大肌作为实验材料。
健客：为什么选鸽子的胸大肌呢？
云飞：为适应飞翔，鸽子主要肌肉集中在身体中部的腹侧，其中使翼下降的胸大肌和上举的锁骨下肌最为发达。这两块肌肉交替的张缩，两翼便上下扇动。因此，鸽子的胸大肌呼吸速率高、产能高。瓦尔堡就曾使用鸽子的胸大肌作为实验材料研究细胞呼吸，克雷布斯从老师那里拿到一块“拼图”。
克雷布斯先重复前人实验，但他的关注点不一样，他发现动物组织中的一些四碳二羧酸（琥珀酸、延胡索酸、苹果酸、草酰乙酸）可以促进肌肉糜对氧的消耗，并提出一些代谢物之间的转化关系。对于丙酮酸的氧化途径，当时并无系统认识。克雷布斯进一步研究后发现，六碳三羧酸（柠檬酸、顺乌头酸、异柠檬酸）和五碳二羧酸（α-酮戊二酸）也能促进丙酮酸的氧化。如果该代谢途径是线形的，那么丙酮酸在该代谢途径上，且上述中间产物都是丙酮酸的前体。如果该代谢途径是环形的，那么丙酮酸的位置就无所谓了，甚至不必在该代谢途径上。特别是克雷布斯发现如果在肉糜悬浮液中加入琥珀酸脱氢酶的竞争性抑制剂丙二酸，则会使得丙酮酸的氧化分解速率大大降低。如果丙酮酸在琥珀酸中间代谢的后面，那么可以解释。但是如果不是呢？怎么解释？进一步的研究表明，丙二酸的抑制不仅导致琥珀酸的积累，而且导致柠檬酸和α-酮戊二酸的积累。如果该代谢途径是线形的，积累的只会是琥珀酸，不应该导致其它中间产物积累。如果该代谢是环形的，则说明柠檬酸和α-酮戊二酸是琥珀酸的前体，它们的积累也就说的通了。就像把水管的一头接在水龙头上，让另一头稍微高于水龙头，打开水龙头，水管会流出水，关上水龙头，水管里会积累一些存水。
健客：竞争性抑制剂是什么意思？
云飞：这种抑制作用发生的原因是丙二酸与琥珀酸的结构相似，可以与琥珀酸竞争性地结合酶的活性中心，从而阻碍琥珀酸脱氢酶与琥珀酸结合成中间产物。这种抑制作用的特点是，当丙二酸的浓度仅为琥珀酸浓度的1/50时，酶活性便被抑制50%。说明丙二酸与琥珀酸脱氢酶的亲和力远大于琥珀酸本身对它的亲和力，因此抑制作用很强。该实验不仅验证了竞争性抑制作用的存在，也为我们理解酶与抑制剂之间的相互作用提供了重要的实验依据。
通过加入草酰乙酸和丙酮酸导致柠檬酸浓度升高的现象，克雷布斯推测柠檬酸是缺少的那块拼图。草酰乙酸是4碳化合物，柠檬酸是6碳化合物，从4碳化合物到6碳化合物，其中2个碳来自何处？结合前面的疑问如何推理呢？丙酮酸是糖酵解途径的最终产物，假设它是碳源的提供者，即它把碳给了草酰乙酸，生成柠檬酸。那么作为3碳化合物的丙酮酸是如何提供碳的呢？这仍然未知。但是通过很多实验证实柠檬酸的碳来自草酰乙酸和丙酮酸。因为柠檬酸大概率是琥珀酸的前体，所以丙酮酸即便是中间产物也只会是琥珀酸的前体，这与之前假设该代谢途径是线形的，得出琥珀酸是丙酮酸的前体矛盾，也就是说该代谢途径不可能是线形的。如果糖酵解途径和有氧氧化是衔接的，那么这一切就都说通了。糖酵解途径生成的丙酮酸在有氧条件下，经过一个循环代谢途径不断被氧化，最终产物是CO₂和水，并释放能量。如果这个循环代谢途径被阻碍，那么丙酮酸的氧化分解速率也会大大降低。当时，乙酰辅酶A，这个2碳化合物是未知的。后来李普曼发现辅酶A以及它氧化丙酮酸的作用。参与柠檬酸循环的化合物——乙酰辅酶A才被发现，它与草酰乙酸反应生成柠檬酸，证实了克雷布斯的推断，该循环的第一个产物是柠檬酸，因此被命名为柠檬酸循环。
健客：这与尿素循环的命名好像不一样啊？
云飞：嗯，尿素是那个环形代谢途径的最终产物。按照柠檬酸循环的命名方式，尿素循环应称为鸟氨酸循环，这确实是尿素循环的另一种称呼。
1937年，完成了实验的克雷布斯十分兴奋，他将自己的实验结果整理成论文，投稿到《自然》杂志，满心期待着能发表，然而，他没有等来审核通过的通知，却等来了拒信，内容如下：非常抱歉地通知您，《自然》杂志在未来的7、8周后已经收到了充足的稿源，没有多余的排版空间，后续投稿只能推迟发表。如果您不介意等待，我们可以在当前文章排完之后再考虑接收您的文章。我们现在先将文章退还给您，以备您转投其它杂志。大概《自然》杂志编辑认为克雷布斯的新发现并不重要，至少没有重要到立刻发表的程度。在克雷布斯的回忆录中，他这样写到：我已经发表了50多篇专业论文，在我的职业生涯中，我首次遭遇了拒绝或者说，半拒绝。他转而将论文投到不太有名的《酶学》杂志，两个月以后，他的文章就出现在期刊上，如他所料，文章一经发表，就引起轰动。众所周知，生命体的活动需要极大的能量。对于动物来说，获取能量的方式无非就是食物。
1938年，他与玛格丽特结婚，两个儿子，保罗和约翰，以及一个女儿海伦，先后来到他们的生活中。人生拼图在持续……
克雷布斯的重要贡献被诺贝尔奖颁奖委员会锁定。1953年，克雷布斯与李普曼共同获得诺贝尔生理学或医学奖。在颁奖典礼上克雷布斯说：“大约100年前，当法拉第被当时的英国财政大臣格莱斯顿问及他对电现象的研究有何用处时，法拉第用富兰克林的话反问：‘新生婴儿有什么用?’接着又说，‘嗯，先生，有一天你可能会向他征税。’我不认为我能满怀信心地对一位处境艰难的财政大臣抱有希望，让他相信我的工作有朝一日能帮助他的财政——就像它帮助我自己的财政一样。因为没有直接的实际利益，这种工作的直接回报往往是微薄的。我对获奖的喜悦之情，以及对卡罗琳研究所的感激之情，都是对这些学术研究的认可。
健客：我好像明白了本文的题目。
云飞：基础研究虽没有直接的实际利益，科学的拼图却因基础研究的突破在持续……
1981年11月22日，患上黑色素瘤的克雷布斯在牛津医院逝世，完成了自己的人生拼图。去世前1个月，他还在追着学生要实验数据。
1988年，在克雷布斯辞世7年后，《自然》杂志的一位匿名编辑发表了一封公开信。在信中，这位编辑说：“拒绝克雷布斯的文章是《自然》杂志有史以来所犯的最大错误。”克雷布斯的学生回忆在40多年前，收到拒信的时候，克雷布斯对他们说过，要坚持自己的想法，至于论文会不会被拒，那就要看那个杂志有没有眼光了。
健客：“被拒”也是一种拼图。就像管理大师德鲁克说的，当你是凹形的拼图时，那么菱形的、方形的、星形的拼图，就都不是你要的。
云飞：哈哈，今天你拼图了吗？
欲知后事如何，且听下回分解。
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