我知道这种血液的颜色!这是动脉血。没有人能骗得了我……这滴血就是我的死刑执行令。我必死无疑了。——济慈
3月24日是世界防治结核病日,因为科赫在1882年的这一天宣布发现结核病致病菌,为该病的诊断和治疗开辟了道路。
18世纪,结核病在欧洲成为流行病,其爆发呈现出季节性规律。工业革命期间,欧洲各国开始出现严重环境污染,工人生产、居住和公共卫生条件简陋,与结核病的流行紧密相关。西欧结核病的死亡率一度高达900人/十万人口,北美地区也有相似死亡率。19世纪,结核病大约杀死了四分之一的欧洲成年人口,在19世纪上半叶到达高峰。到了19世纪末,欧洲和北美地区约70–90%的城市人口携带结核杆菌,而发病的人口中约80%死亡。在结核病流行期间,人们曾称它为“年轻人的强盗”,因为青年人患病率和死亡率较高;它还有一个绰号叫“白死病”,因为患病者往往因贫血而脸色苍白。这个名字直接令人想起人类历史上致死人数最多的流行病“黑死病”。
17 世纪,开始出现结核病的精确病理和解剖学描述。由于其症状的多样性,19世纪20年代才被确定为统一的疾病,并且直到1839年,德国医师舍恩来因发现在死于该病的患者体内,都能找到特征性的灰白色小团块,因此命名为结核病。这是非常大的进步,但对病因和治疗,暂时没有具体帮助。当时,不少医生认为结核病是遗传病,因为如果父亲有结核病,子女往往就有。1865 年,法国军医维勒明证明肺结核是传染病。他在《结核病研究》中,描述了结核病从人传播到兔子,从牛传播到兔子,从兔子传播到兔子的过程。然而,他的发现被医学界忽视了。当时主流医学认为所有疾病的病因,要么是毒素,要么是四体液失衡。结核病危害严重,谁能在这个课题上有所突破,对个人对国家都是莫大的荣耀。因此从1877年到1881年,有不少人都号称找到了致病菌,当时的显微技术已经不是障碍,但是,无一例外,对致病菌外形的描述都非常模糊。
健客:什么原因呢?
云飞:因为染色不够清晰。
健客:啊哦,想起来了,讲过革兰氏染色。细菌体内主要成分是水,未经染色之细菌,由于其与周围环境折光率差别甚小,故在显微镜下极难观察。染色后细菌与环境形成鲜明对比,可以清楚地观察到细菌的形态、排列及某些结构特征。
云飞:进步很大啊!
用显微镜观察病灶却找不到细菌,这难不住科赫。他坚信细菌肯定存在,找不到多半还是因为结核病菌太小了,或者染色方法不对。用当时柏林最好的显微镜还是看不清楚。就只能改进染色方法了。在更换了271种染色配方之后,科赫在镜头下看到豚鼠结核病灶的特殊细菌,也是杆状的,还有一点弯曲,比炭疽杆菌要短、要细。现在我们知道,结核杆菌直径1-4微米,大概相当于人头发直径的1/60!接下来,用同样的方法,在人结核病灶中也看到了那种小而有点弯曲的杆菌。这还不够,他继续到各个医院的病理解剖室和停尸房中找样本,只要是死于结核病的,他就解剖尸体,从那些奶酪一样的灰色团块里面取出标本,带回去检查,都能找到同种细菌。
自从上次发表炭疽杆菌是炭疽病的致病菌,被巴斯德批评不严谨。科赫潜心钻研,不断完善自己的细菌致病理论。还需要证明这种细菌只会出现在结核病人的体内,不会出现在健康人的体内。于是,科赫检查了几十个健康人,包括不同年龄、性别、体重、居住环境、经济条件等等。果然找不到同种细菌。
健客:够全面的,可以发表研究成果了吗?毕竟竞争对手很多啊!
云飞:科赫认为还差得远,因为他已经在酝酿“科赫法则”了,要经过观察、分离、接种、再分离四步。
在所有结核病患者或动物体内都能找到同种病菌,而健康人体内没有,这是第一条。第二条,从病灶里面分离出来病菌,在培养基里培养成活。这样才能证明发现的是细菌,而不是毒素,因为毒素不是生物,不能复制。第三条,再用分离提纯的细菌接种实验动物,还能导致结核病,这样才能确定是细菌导致了结核病,而不是病灶体液里夹带着的什么致病物质。显然,科赫听进去了巴斯德的批评意见,进步了。但是这还没完,还有第四条,用培养出来的纯系的病菌能够导致结核病,而被感染的实验动物体内应该就能再次找到这种病菌。这就是后来大名鼎鼎的科赫法则。
科赫首先尝试用牛肉汤,跟琼脂混合。可是细菌却不肯生长。他反复调节了温度和湿度,结果还是不行,看来牛肉汤并不是结核杆菌,喜欢的食物,还得另外找新的培养基,血液似乎是细菌非常喜欢去的地方,但是血液不透明,不好观察,于是科赫就用血清做培养基。根据早先培养炭疽杆菌的经验,2小时后应该可以看到细菌繁殖。但是,2小时后看结果却发现没有任何的动静,4小时,8小时还是没有动静。第二天,依旧没有动静;第三天,第四天,一直连续观察了14天,血清培养基的表面仍然光可鉴人。看来此路不通。第15天早晨科赫起床,准备把那些试管扔掉,另想办法。他抬手刚要扔,隐约感觉其中有一支试管的琼脂斜面上似乎多了一个小小的斑点。科赫高度近视,根本不能确定到底是不是真的有那么一个小斑点。好在他有一个职业习惯,就是衣兜里面永远揣着一个放大镜。科赫取出放大镜,然后拿着这个放大镜仔细的看,果然不是眼花,这个抹了标本的那个地方,真的多出了一个小斑点,还真的就是一个菌落。他赶紧把所有的试管重新放回孵化箱继续孵化。接下来,一个个试管里面都出现了这种小菌落。在显微镜下,他看到了那些杆菌跟当初从那个因结核病死亡的矿工身上找到的细菌一模一样,只是数量增加了很多,这就是原初结核杆菌繁殖出来的后代。现在我们都知道,结核分枝杆菌细胞壁的脂质含量较高,影响营养物质的吸收,故生长缓慢;同时,也影响染色。
四个条件的第二个也满足了。结核病灶里的细菌分离出来,并在培养基里面培养出纯系的菌株。接下来,科赫就要用这种纯系的菌株再次感染动物。科赫一口气尝试了40多种会感染结核病的动物,所有接种的动物都出现了结核病,最后无一例外全部死亡,这就满足了第三个条件。所有死亡动物的体内都有特征性的结核团块,团块里面都能找到结核杆菌。第四个条件,也满足了。为了从反面增加证据,他甚至尝试给那些不会感染结核病的动物也接种,包括龟、雀、青蛙、鲸鱼。这些动物当然都没有感染,这不是因为病菌不对,而是因为细菌对于生长环境有选择。有些动物体内,结核病菌不能生存,但是科赫这些实验能说明前面那40多种动物感染结核病,不是因为自己的操作有什么神秘力量,也不是因为自己的实验室里有什么胀气,而是因为他们被接种了结核杆菌,其他动物接种之后不会感染,只是因为它们天生对结核病菌不具备易感性。在大多数人看来,科赫的工作已经无懈可击,但是,科赫觉得依然还没有到家。他的理由:目前自己做过的所有的接种都是皮下注射细菌,可是人感染结核病,不是从皮下注射的。绝大多数病人从来都没有皮肤破损情况,从临床观察看,最大的可能是从呼吸道吸入病菌导致的,所以科赫觉得应该尝试从呼吸道给动物接种。
健客:可是这要怎么操作呢?弄得不好,别把自己给感染了。
云飞:科赫有勇有谋。
他请木匠做了一个很大的木箱,把所有缝隙全部都严格密封只有一根管子联通外界。他把一批实验动物关在箱子里,包括豚鼠,兔子等。每天用通风管往箱子里面送含结核杆菌的空气。10天后,3只兔子就开始出现结核病症状,又过了一段时间,这三只兔子就都死掉了。豚鼠的抵抗力似乎比兔子强一些,但是,也就是等到了25天之后,它们也出现了结核病症状,最后全部都死了,到此,证据链算是彻底完整了。
但是,科赫还是不打算直接发表文章。他要先请师长们鉴定一下。如果说炭疽杆菌是第一次确定细菌跟疾病的关系,意义重大,那么这次发现并不比第一次小,因为事关“白死病”啊!科赫给他能联系到的所有的医学大师都发出了邀请,请他们来鉴定自己的发现。时间是1882年3月24日晚上,地点在柏林大学的卫生研究院。主要鉴定人是柏林生理学会的全体会员。学会会员虽然不多,但是都很权威,以审理科研成果严厉著称,有许多毛糙的新手在给他们做完演示后,往往当场就会被问的体无完肤。当时德国医学界的大腕也基本上全部都到场了,包括一直对科赫的成果,不屑一顾的,当时德国医学界的泰斗魏尔肖。科赫心里很清楚,只要自己研究的是细菌致病理论,不管证据多严谨,魏尔肖一般都不会接受。可是魏尔肖是德国医学界的掌门人,人称教授们的教授,结核病病因鉴定,漏掉谁都行,绝对不能漏掉魏尔肖。
健客:是不是当年反对塞麦尔维斯的魏尔肖?
云飞:是的,就是“病理学之父”魏尔肖。
健客:那可真是够科赫受的。
1882年3月24日,大咖齐聚柏林大学。魏尔肖坐在首席似乎漫不经心地跟身边的人聊天,他随口说道:最近做研究的人好像都很年轻嘛。
科赫开始汇报。没有多余的修饰,而是陈述一个个的事实;然后,演示实验操作过程;然后,展示实验数据;最后,宣布结论:这些数据证明结核病的真正原因就是结核杆菌。大家都看着魏尔肖,他面无表情地点点头,一个字都没有说,站起来直接离开了会场。这时候,科赫有些茫然。他不知道该说什么。科恩就冲他做了个手势,示意他现在不用说话。过了一会儿,科赫对剩下的人说,各位可以开始提问了。结果十几个教授居然没有一个提问。不是因为他们跟魏尔肖一样冷漠,而是他们觉得实在是没有提问的必要。根本没有任何地方可以质疑,但凡可能挑出毛病的地方,科赫早就用严密的实验,提供了论据。据说,生理学会历史上,这还是第一次报告人做完演示之后,会员们没有任何争议,全票同意提交结论。后来,医学家埃利希在回忆录里面是这么写的:那个晚上深深地铭刻在我的脑子里,是我参加过的最重大的科学事件。另一位医学家的评论是这样的:那天晚上除了承认科赫做出来的是一个史诗级的发现,人们还能说什么呢?还有一位与会者的评论带着一点文学色彩。它是这么说的:科赫的报告,那实在是太完美了,每一个字,甚至每个字里的一笔一划都完美无缺。
结核病是非常古老的传染病。人们在2000多年前的古埃及木乃伊身上发现存在骨结核。近年来通过DNA技术,发现结核病至少已经存在1.5万年。古希腊希波克拉底认为结核病是当时传播最广泛的致死性疾病,他警告他的学生不要接触晚期患者,否则可能导致死亡。
济慈是19世纪英国最负声誉的浪漫主义诗人之一。济慈英年早逝,当时的人们认为他的死是由于“评论季刊”刊登了攻击他的诗篇的文章,是这一突然而来的残酷打击,使他离开了人间。其实,济慈不是脆弱的花朵。他患了结核病,他的不幸是由于遇到不良的环境,经常暴露于感染。更大的不幸是延迟诊断及医治上的错误。他死于肺痨,死于错误的放血及限制饮食的庸医误治。这种悲剧淋漓尽致地集中于不幸的济慈。
1821年2月23日济慈安祥地,如同在睡梦中客死罗马,年仅26岁。翌日进行的尸体解剖,他的两肺几乎全部被破坏了。济慈在死前一年的《夜莺颂》中已写出对死亡的预感:“唉,有好多次我差点儿爱上了安闲的死神,我在写诗时多次轻声唤呼他的名字,要他把我带进宁静的空中。”听到济慈的死讯,他的亲密的诗友雪莱写下悼念亡友的诗句。
他从世上慢性污染的接触传染中解脱出来,
现在可以不再忧伤,心已变冷了,少年未能成白头,
莫非,精神停止燃烧,
莫非,灰缸载负着不再闪耀火花的骨灰无人哀悼。
然而,雪莱也是结核病患者。拜伦写道,“我想死于结核”,帮助把这种疾病普及为艺术家的疾病。
中国近现代史上著名的结核病患者有鲁迅、萧红、林徽因、瞿秋白等等;文学作品中红颜薄命的林黛玉,她长期咳嗽伴有咯血,按照现代医学推测是肺结核患者;在鲁迅的《药》中为了给身患肺痨的小栓治病,家人还花了重金购买革命志士的“人血馒头”,愚昧令人唏嘘,冷漠令人愤慨!
2021年世界防治结核病日的主题是:时钟滴答作响。它传达这样一种感觉,兑现全球领导人作出的终止结核病流行承诺的时间正在流逝。在2019冠状病毒病大流行背景下,这一点尤其重要,因为疫情使结核病防治工作进展面临风险。
今年我国的宣传主题是:终结结核流行,自由健康呼吸。寓意是:影响我们肺部健康、阻碍你我自由呼吸的传染病,不仅有新冠肺炎,还有肺结核!过去的一年,举国众志成城,夺取抗击新冠肺炎疫情的重大战略成果。对于肺结核,我们还需加倍努力,才能尽早迎来终结结核流行、自由健康呼吸的那一天!
莫大的荣誉加身时,可怕的错误悄悄来临。
欲知后事如何,且听下回分解。
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