对财富的喜爱,以及对于知识的喜爱,是推动地球的两种力量,其中一种力量增加了,另一种力量势必减弱。——尼采1880年,科赫应邀赴柏林工作,在德国卫生署任职,在柏林大学拥有了自己的实验室。在科赫带领下,实验室人才辈出,取得一系列重大发现。1883年,科赫实验室细菌学家克莱布斯发现白喉杆菌;次年,另一位细菌学家勒夫勒成功培养出白喉杆菌,并怀疑某些感染白喉的患者不会发病却具有传染力。1887年,法国巴斯德研究院细菌学家埃米尔和耶尔森在白喉杆菌的培养液中发现该菌产生的毒素。
健客:“不会发病却具有传染力”就是无症状感染者吧,上篇讲过“伤寒玛丽”。
云飞:嗯,头头是道。
健客:白喉杆菌长啥样?
云飞:菌体长1-5微米,宽0.3-0.8微米,细长稍弯,粗细不一。革兰氏染色阳性,无荚膜、鞭毛,不产生芽胞。
健客:毒素是什么?
云飞:你发现了吗?你的问题越来越深入了。当时的实验大致是这样,首先用肉汤培养液培养白喉杆菌;然后通过细菌过滤器滤除白喉杆菌;然后用不含任何细菌的白喉杆菌培养液接种动物;然后发现动物染病了,症状与白喉杆菌感染的表现一样;最后在患病动物体内不能发现白喉杆菌。对这一实验现象的解释:白喉杆细菌在肉汤培养液中产生了某种有毒物质,通过接种到动物体内杀死正常细胞,死亡细胞导致呼吸道中形成致密的灰白色膜。
接下来,贝林和北里接过接力棒,并胜利冲过这场比赛的终点。1854年3月15日,贝林出生于普鲁士王国西普鲁士罗森堡县的一个小村庄,汉斯朵夫,今属波兰。他排行第五,共有12个兄弟姐妹。他的父亲是一位贫穷的乡村教师。贝林从小就是人人羡慕嫉妒恨的“别人家的小孩”,通过奖学金读完中学。由于无法继续获得奖学金读医学,因此他决定从军,学习军医。作为军医学生,既学习,亦服役,不交学费,还有薪水。
健客:别提“别人家的小孩”行不行,我小时候学习成绩不好,耳朵听出茧子了。
云飞:真是中国教育之殇啊!看到这里,做父母的是否五味杂陈呢?陪孩子一起读一本孩子喜欢的书吧,也许你会发现自家小孩的天赋,还有陪伴孩子成长的幸福!
1853年1月29日,北里出生于肥后国北里村世代相传的庄园中。1869年,也就是明治二年,北里进入藩校时习馆,开始刻苦钻研学问和武艺。1875年,进入东京医学院就读。1885年,留学德国。1886年,进入柏林大学的科赫实验室。算起来,北里是贝林的师兄。
1889年,科赫将贝林招入麾下。同年,贝林和北里开始共同研究如何对付人体致病菌。当时,这是妥妥的学术前沿,做出成绩就是世界级的,当然,难度也是世界级的。起初,贝林主要用碘化物进行试验。经过一系列实验后,出现了意料之外的结果。当豚鼠“感染上”白喉后,他就把碘化物注入这种动物,白喉杆菌被及时消灭了,但大多数豚鼠也死了。所幸的是,极少数素质坚韧的豚鼠不仅没因白喉而死,也没因碘化物而死。在贝林的多次实验中,大批豚鼠已经死亡。为了继续试验,贝林不得不把那些在实验中幸免于死的豚鼠又用于实验,它们再次被注入新鲜的、活的白喉杆菌。贝林等待着这些豚鼠出现感染,然而奇怪的是,这种接种过白喉杆菌并幸存下来的豚鼠竟没有重新被白喉杆菌所感染。北里少年时接受东方教育,了解一些中医理论。他把中医“以毒攻毒”学说讲给贝林,结果他们俩儿都受到了启发。
健客:等等,以前讲过教别人就是最好的学习方法。
云飞:正确,教学相长。
是否可以利用白喉杆菌来防治白喉呢?首先,贝林和北里认为前面偶然发现的结果还必须在实验中再次证实。他们从已愈的豚鼠中抽出一点血,将其血清与新培养的白喉杆菌混合,注入一只健康的、未经处理过的豚鼠体内,结果该豚鼠保持健康状态。说明注入的具有免疫力的动物血清使白喉杆菌不能进一步繁殖、蔓延。不仅如此,他们还进行了对照实验,给健康豚鼠注入不加免疫血清的白喉杆菌培养液或白喉杆菌,这些豚鼠出现白喉的典型症状而死去。显然,在相同条件下,是否注入免疫血清是豚鼠患病的决定因素。于是,贝林和北里掌握了预防白喉的基本方法,他们称免疫血清中的抗病物质为抗毒素。
为了使这种方法得以推广和适用,他们注意到具有丰富血清的羊。于是,两人开始给羊免疫,使羊的血清中产生白喉抗毒素,并马上抽取血液,同时试验其中是否有对抗白喉杆菌的物质。他们成功了。只要他们从羊血中获得的抗毒素注入健康豚鼠,豚鼠即可不再受白喉感染。更进一步,他们将这种白喉抗毒素注入已经严重感染白喉的豚鼠身上,发现这些豚鼠会很快好转,并最终痊愈。1890年,贝林和北里一起发表论文宣布重要发现:他们不断给动物注射不至于致病的少量白喉杆菌和破伤风杆菌,这时,在动物的血液中会产生一种抗毒素,以中和注入体内的白喉杆菌和破伤风杆菌毒性。他们还指出,可以用这个办法从已经获得白喉和破伤风免疫力的动物身上提取含有抗毒素的血清,注射给其他动物以增强其对破伤风的免疫力。他们指出可以通过注射抗毒素来治疗患者,这一理论已经被动物实验证实,但尚未有应用于人体的先例。那篇论文只有他们两位作者,文中明确注明了白喉工作来自贝林,破伤风实验来自北里,均为血清治疗的完全对等的合作。
1891年12月25日,一名女孩确诊白喉,在德国柏林大学附属诊疗所的儿科病房里气息奄奄,看上去即将不久于人世。女孩的家人们围坐在病床旁,脸上写满了无奈与痛苦。有作品这样描述:没有圣诞树,没有欢声笑语。在这个纪念基督诞生的日子里,似乎没有救世主降临的任何征兆。病魔还在肆虐,死神就要胜利。顷刻间,凝固的空气有了一丝扰动。一名护士走进房内,向女孩的父母轻声耳语了两句。孩子父母茫然地站起身来,走出房外。走廊上站着37岁的贝林,络腮胡子,衣着整齐。绝望的父母在得知访客的来意之后,回望了一眼病榻上的女儿,没有多少迟疑就接受了来者的建议:为女儿注射一种新的、未经应用于人体的药物。而这一决定,注定将揭开人类对抗疾病的新篇章!
健客:白喉?现在很少听说有人得这个病了。
云飞:白喉曾是威胁儿童健康的主要杀手之一,是大规模频繁爆发的恐怖疾病。由于没有可靠的治疗方法,白喉的致死率惊人。1735-1740年,在新英格兰某些城镇,据说导致10岁以下儿童80%死亡。你打过百白破疫苗吧?
健客:好像听说过,没印象。
云飞:哈哈,因为打疫苗的时候,你还不记事呢。百日咳、白喉、破伤风混合疫苗简称百白破疫苗,它是由百日咳疫苗、精制白喉和破伤风类毒素按适量比例配制而成,用于预防百日咳、白喉、破伤风三种疾病。下篇,我们会讲到类毒素。
我国现行的免疫程序规定,新生儿出生后3足月就应开始接种百白破疫苗第一针,连续接种3针,每针间隔时间最短不得少于28天,在1岁半至2周岁时再用百白破疫苗加强免疫1针,如果超过3岁,则不应再接种百白破疫苗,应等7周岁时用精制白喉疫苗或精制白破二联疫苗加强免疫1针。
健客:我说呢。现在新冠病毒群体免疫很热啊,什么时候讲免疫呢?
云飞:嗯,免疫和细菌关系密切,现在已经开始了,用2-3篇来介绍哦!
在贝林采用免疫羊血清进行注射后,小女孩的病情迅速好转,没过几天就康复出院了。圣诞节加上难以置信的良好效果,使得此事造成了相当大的轰动,有人甚至以“圣诞节大拯救”来命名此次治疗。不过随着时间的流逝,也有不少人对此事的真实性提出了质疑。如此戏剧化的情节是否真的曾经发生过现在仍有争议。故事的真实性虽仍存疑,但是贝林在这一领域的杰出贡献却没有争议。鉴于白喉抗毒素的优异疗效,贝林被誉为“儿童的救星”。不过,在提到免疫血清的同时,我们不能不提到另一位杰出的科学家,德国人埃尔利希。早在白喉抗毒素的研究阶段,埃尔利希就为提纯免疫血清做出了重大贡献,可以说没有埃尔利希的工作,就没有可用于治疗的抗毒素。
著名的英国生理学家薛凌顿爵士曾描述他为了拯救罹患白喉的侄子而连夜赶搭火车,小孩在注射了英国第一批抗毒素后痊愈。报章媒体不断刊出类似报导,使得白喉抗毒素很快就引起大众瞩目。对细菌学这门新学科而言,血清疗法的出现是场及时雨。当时细菌学虽已发现一些重要传染病的致病细菌,但不少第一线的公共卫生工作者对这门学科的价值还是大有保留。他们认为清洁通风的环境和干净的食物与饮水,就能有效减少传染病的发生,十九世纪的公卫运动在这方面的努力已有很好成效。他们批评细菌学只把焦点放在病菌上面,却忽略了环境与社会因素,反而不利防疫保健。不少临床医师则认为细菌学的研究成果对治疗无甚帮助。白喉抗毒素的出现,使得细菌学家得以反驳这些批评。白喉血清疗法激起了大众对消灭传染病的希望。民众的捐款、慈善组织的赞助以及政府的支持,使得细菌学研究获得不少资源,名利也随之而来。1894年,40岁的贝林在哈勒大学医学系激烈反对下获聘为该校正教授。
科赫认为,白喉抗毒素的专利权应该属于科赫实验室,因为实验室为白喉抗毒素的研究投入了巨大的人力物力,据说光是消耗的一万只豚鼠就价值不菲,更不要提其他精密的仪器了。然而贝林寸步不让,甚至不惜毁约离开实验室。贝林最终独自获得了白喉抗毒素的专利权,一夜之间成为了百万富翁。《生命科学史》里这样写道:“那个时代的特征是,比起追求科学知识来,人们更热衷于追求利益、荣誉和专利。” 很多科学家的故事给了我们一种错觉:他们在专业和人格上都是完美的,都是视金钱如粪土的。然而事实上,现实世界并没有那么完美。
在白喉抗毒素成功之前,贝林一直为生计和研究奔波,40岁了还未结婚。他出生在一个大家庭里,本人也不是独身主义者,不结婚的原因只有两个:没有时间,以及没有钱。1896年,他迅速和一位年轻姑娘结婚,后来生了6个儿子,女儿有多少,就不得而知了,反正是过上了幸福生活。同年,诺贝尔去世,设立诺贝尔奖的消息传遍了整个世界,诺贝尔奖委员会要求在1901年9月提交一份推荐名单。此时,科赫关于结核杆菌和结核菌素的研究成果遭到了激烈的反对,尤其是贝林,格外愤慨英勇,被大众表扬为“敢于蔑视权威”的英雄。这也许是贝林彻底和恩师科赫反目成仇的原因。
诺贝尔奖评委会迫于压力,只能选择避开这位争议性人物,让诺贝尔奖的头筹落到了贝林头上。学术上,贝林拿得出手的就是1890年那篇和北里一起发表的论文。事实上,诺贝尔奖候选名单里还有北里和埃尔利希的名字。据说贝林为了独占这个荣誉,厚着脸皮恳求埃尔利希放弃获奖资格。贝林就这样成为了世界上第一个诺贝尔生理学或医学奖的获得者,获奖理由:他的血清疗法,尤其在预防白喉方面的应用为医学科学领域开辟了新的道路;从此,医生们在面对病痛和死亡时有了制胜的武器。同时还被授予了贵族头衔。
除了白喉抗毒素之外,贝林又继续开发了新的抗毒素,其中破伤风抗毒素更是在此后的一战期间挽救了大批受伤士兵。贝林本人再次被称为“士兵的救星”。为了得到大量抗毒素,贝林置办了大量地产用于养牛,并与制药公司合作,这使得他变得非常富有。1913年,贝林成功研发了白喉疫苗。从抗毒素到白喉疫苗,累累硕果使得贝林跻身20世纪最杰出免疫学家的行列。晚年的贝林将主要精力放在研究结核病的治疗方面,然而很遗憾,这次他没有成功;最终也正是结核病夺去了贝林63岁的生命。
健客:等等,北里呢?为什么没获得诺贝尔奖?
云飞:北里为什么没获得诺贝尔奖,不得而知,但北里及其成就名垂青史。还记得2015年诺贝尔生理学或医学奖得主吗?
健客:好像……
云飞:唉,2015年10月5日,瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布,将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国女药学家屠呦呦,以及另外两名科学家威廉·坎贝尔和大村智,表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。这是中国科学家因为在中国本土进行的科学研究而首次获诺贝尔科学奖,是中国医学界迄今为止获得的最高奖项,也是中医药成果获得的最高奖项。那年诺贝尔生理学或医学奖奖金共800万瑞典克朗,约合92万美元,屠呦呦获得奖金的一半,另外两名科学家共享奖金的另一半。诺贝尔生理学或医学奖评选委员会主席齐拉特说:“中国女科学家屠呦呦从中药中分离出青蒿素应用于疟疾治疗,这表明中国传统的中草药也能给科学家们带来新的启发。”她表示,与现代医学相结合,经过现代技术提纯,中草药在疾病治疗方面所取得的成就“很了不起”。
健客:这与北里有什么关系呢?
云飞:因为大村智被视之为“北里的继承人”。 北里研究所和北里大学的祝贺声明是这样写的,“北里研究所的创始人北里柴三郎博士,曾在德国成功培养破伤风菌、确立血清疗法,名列首届诺贝尔生理学或医学奖候选人,却留下反常落选的遗憾。如今超过一世纪后,大村智教授获得了诺贝尔奖,可谓继承了北里博士的学统,令人感慨万千。”诺贝尔化学奖得主野依良治评论:“(大村智的获奖)达成了北里柴三郎教授的悲愿”。
健客:啊哦呢!
云飞:日本在科学方面取得的成就值得我们认真学习啊!
1924年底至1925年初,在美国阿拉斯加州西部的一个城镇诺母,白喉疫情爆发。为控制疫情,在零下50摄氏度的严寒中,用5天半时间,以狗拉雪橇接力方式,将白喉血清从尼纳纳急送至路程相距1085公里的诺母。该行动成为另一场圣诞节的传奇拯救,如今演变为艾迪塔罗德狗拉雪橇比赛。
欲知后事如何,且听下回分解。
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