争论是思想的最好触媒。——巴甫洛夫
上篇讲到了血清疗法，以及贝林获得了1901年首次颁发的诺贝尔生理学或医学奖。接下来，英国医生罗斯因疟疾研究，获得1902年诺贝尔生理学或医学奖。
健客：怎么讲到疟疾了，好像跟细菌没什么关系吧。
云飞：哈哈，疟疾跟细菌学和细菌学家大大有关呢。科赫去印度考察霍乱时，注意到疟疾和蚊子可能有关系，后来写信告诉了罗斯。没有人知道疟原虫会藏在哪里，罗斯只好解剖每只蚊子的每个部分，“日以继夜地观察，使我的右眼肿起，但还是要再看下一只蚊子……”。印度有300多种蚊子，并不是每种蚊子都能传播疟疾。罗斯通过不懈的努力，终于在1897年8月20日找到了传播疟疾“按蚊”。他用按蚊在疟疾病人身上吸血后，经过饲养、解剖、显微镜下观察等，终于在按蚊胃腔和胃壁中有了发现。他发现按蚊体内的疟原虫卵囊时，激动地在试验本上写下这串诗句：“今天，是上帝将他的怜悯放在了我的手中……我禁不住感恩的眼泪……那杀死百万人的祸首啊！我终于找到了你狡猾的足迹……无数人将获得拯救。”要知道，在研究蚊子以前，罗斯还研究了蟑螂、蝙蝠，贝类等，排除了大量的嫌疑犯。因此，罗斯不仅是医生，也是微生物学家，运用科赫法则，建立疾病和微生物之间的因果关系。罗斯没有止步于在找到按蚊。他通过精妙细致的实验，研究了蚊子的消化系统和血液系统，并发现疟原虫复杂的作用机制：疟原虫先是在雌性按蚊的胃中受精繁殖若干子孢子，通过蚊子的血液循环聚集到唾液腺并在此发育成熟，每当疟蚊叮咬受害者皮肤时，疟原虫便随疟蚊的唾液注入受害者的体内，于是受害者便患上疟疾。受害者的疟疾也可以通过叮咬的方式传染给雌蚊。换言之，蚊子既是疟原虫的巢穴，又传播了疟原虫，是疟疾的罪魁祸首！1881年，法国人开始建造巴拿马运河，但很多工人患了疟疾和黄热病，使工程根本无法继续进行。1904年，美国接手该工程就下大力气消灭蚊子，终于1914年8月15日建成运河。巴拿马区的首任卫生官、负责灭蚊工作的戈尔加斯上将，特地为此向罗斯表示深深感谢，“是您的发现使巴拿马在海峡上建造起运河”。从文艺青年到细菌学家，罗斯的励志故事，以后有机会慢慢聊。
1903年和1904年诺贝尔生理学或医学奖分别授予丹麦医生芬森和俄罗斯生理学家巴甫洛夫，暂且按下不表，只把“争论是思想的最好触媒”，作为篇首语。其实，伏尔泰的名言“持久的争论意味着双方都是错的”，也很合适。1905年诺贝尔生理学或医学奖授予科赫，获奖理由是“对结核病的相关研究和发现”。这算是迟来的荣誉，其中波折前面提到了一些，伟人总难免争论，也难免争议。1906年和1907年诺贝尔生理学或医学奖获奖者都有显微镜的加持，其中法国医生拉韦朗一生主要从事疟疾研究。1880年，他在疟疾患者血中发现疟原虫；1896年，他发表文章论述疟原虫在人体外亦可见的学说。这些成果是罗斯探明疟疾病因的重要基础。反过来，罗斯的研究，对拉韦朗揭开非洲热带昏睡病之谜也有启发和帮助，无独有偶，后者也发现是蚊虫在传播病菌。
健客：等等，一会儿“原虫”，一会儿“病菌”，都是什么东西啊？
云飞：这是一个好问题。原虫由单个细胞构成，是真核生物中最低级、最原始、最简单的一类生物，比细菌大，多为20-300微米。在马里亚纳海沟发现的一类有孔虫门原虫，直径可以达到20厘米，算是目前已知最大的原虫。疟原虫是传播疟疾的原虫，疟原虫种类繁多，寄生于人类的疟原虫有4种。病菌是一个笼统的称呼，大致就是能使人或其他生物生病的致病微生物，包括病毒、细菌、真菌、原虫等。它还有一个更专业的名字：病原体。
健客：想起来了，细菌是原核生物，原核生物和真核生物的主要区别是有没有细胞核。
云飞：嗯，对的。后面我们会讲微生物分类。科学知识从来不晦涩，不得法，才枯燥。
1908年，诺贝尔生理学或医学奖分别授予俄罗斯细菌学家梅契尼可夫和德国细菌学家埃尔利希，获奖理由是“在免疫性研究上的工作”。
健客：这两个人之前都提到过，分属巴斯德和科赫两大阵营。
云飞：很棒哟！有趣的是他们对免疫的认识也大相径庭。
19世纪下半叶，随着微生物学的发展，特别是显微镜的广泛使用和细菌分离培养技术的成熟，各种病菌的分离培养成为可能。研究者们得出：外源性入侵者可以导致某些疾病，而不是那些功能失调的细胞引起的疾病，这是巴斯德和科赫难得的共识之一。但是，他们都忽视了宿主防御机制的作用。
健客：等等，宿主是什么意思？
云飞：一般认为宿主是能给病菌提供生长繁殖空间和营养的生物，包括人和动物。一些病菌(如伤寒杆菌、痢疾杆菌)只感染人，而有些病菌可能有许多宿主，如狂犬病病毒可寄生在狗、狼、猫等动物体内。但是随着对共生研究的深入，极大丰富了宿主这个词的含义。
开始，梅契尼可夫和埃尔利希都认为宿主对抗来自于病菌的威胁，可能源于达尔文进化论讲的对于环境的适应。之后，他们各自都从细胞吸收营养物质的共同兴趣中发展出不同的免疫学说。梅契尼可夫发现巨噬细胞和微囊的吞噬作用是一种重要的宿主防御机制，因此被认为是细胞先天免疫之父。埃尔利希提出体液免疫理论和抗体生产的侧链学说，因此被认为是体液适应性免疫之父。尽管他们的免疫学说差别巨大，争论不休，但现在已知先天性和适应性反应是产生强大免疫的互补伙伴。
1901年，贝林因发现抗毒素，开创免疫血清疗法，特别是在治疗白喉方面的应用，获得了有史以来第一个诺贝尔生理学或医学奖。但这项工作仍然把宿主适应作为治疗传染病的解释，这表明贝林仍是一个由詹纳和巴斯德创立的疫苗学的支持者和继承者。相比之下，梅契尼可夫和埃尔利希超越了单纯的适应，从而使免疫学成为一门独立学科。
1866年，梅契尼可夫就首次观察到对营养物质的细胞内摄取。1878年，他做了第一个关于吸收外来物质的实验，在蠕虫的培养物中加入了一种染料。他发现这种染料在专门的消化细胞中积聚。1880年，他出版《腔肠动物细胞内消化》一书，描述了吞噬活性的细胞。如果这些游走细胞可以吞食并消化食物碎屑，那么这些细胞应该也可以把入侵的微生物消灭，那么这些游走细胞在防御微生物的侵袭上，一定扮演了极为重要的角色！这个想法使得他兴奋莫名，于是立刻到花园中采取了一些玫瑰花的刺，刺入海星幼虫中。第二天一大早，他迫不及待地用显微镜观察，果然正如他所预期的，玫瑰花刺四周聚满了游走细胞。当天刚好在麦西纳有一场医学会议，梅契尼可夫立刻到会场，找到魏尔肖，兴奋地告知自己的发现，并得到魏尔肖的肯定与支持。魏尔肖建议他应该做进一步的观察与实验，以确定这些游走细胞确实能协助宿主消灭细菌。之后梅契尼可夫又远赴维也纳，拜访了维也纳大学的知名动物学教授克劳斯，克劳斯建议他把这种游走细胞命名为“吞噬细胞”。1883年，梅契尼可夫回到奥德萨，以吞噬细胞为主题，向俄国医师及自然科学家协会发表了一篇正式报告。接下来便是找寻这些吞噬细胞能够直接消灭微生物的证据。一天，他观察到水族箱中的水蚤看起来病恹恹的，于是便用显微镜观察这种体型微小又透明的节肢动物，才发现水蚤原来是被一种类似酵母菌的真菌感染了，而在水蚤体内也发现一些吞噬细胞正在忙碌地吞食酵母菌的细胞和孢子。这些被吞食的酵母细胞，不久之后便逐渐被溶解而消化掉了。这不但是梅契尼可夫研究生涯上最重要的一天，也是细胞免疫学史上的一个里程碑。他知道，当有血管系统的动物发生炎症时，白细胞会从血管中逸出，他想这些白细胞可能会吸收并消化进入体内的细菌。1884年，梅契尼可夫正式发表了论文，说明水蚤的吞噬细胞在抵抗微生物感染时扮演的角色。这些结果将他的理论从单纯的营养活动扩展到宿主防御理论，特别是微生物入侵。同年，他描述了脊椎动物的吞噬细胞，确定了吞噬细胞不仅在宿主防御中的功能，而且作为清道夫，吞噬凋亡的自身细胞，这是对巨噬细胞的早期描述。随后，他研究了吞噬细胞在各种传染病中的功能。1887年，他将吞噬细胞分类为巨噬细胞和微囊，现在称为中性粒细胞，进一步拓宽了免疫的概念。梅契尼可夫认为吞噬细胞能够区分外来和自我，以及完整的、有用的自我和死亡的、无用的自我。
科赫对白细胞中炭疽杆菌和肉芽肿巨细胞中结核杆菌进行了鉴定。然而科赫将他的发现解释为细菌病菌入侵宿主细胞。同样，细胞病理学家科恩海姆已经描述过白细胞从血管渗出进入炎症部位。但他没有预见到其益处，而是认为它们是血管通透性增加的有害后果。魏尔肖声称所有的病理变化都起源于炎症对细胞的损伤。梅契尼可夫提出宿主抵御细菌侵略者引发炎症是一种防御机制，从而正确地颠覆了这一观点。我们现在知道，感染的结果取决于病菌和宿主因素之间的相互作用；我们现在还知道，免疫学不仅仅是病菌防御，还可以发挥更多的作用，例如监视恶性细胞。此外，免疫系统功能失调导致过敏或炎症，从而说明它是一把双刃剑。
值得注意的是，梅契尼可夫支持体液免疫领域的研究。1901年，当梅契尼柯夫撰写他的名著《感染性疾病中的免疫》时，他的细胞免疫理论所面临的形势已经相当严峻了，外周血中抗体的发现不仅进一步证明了体液免疫理论，而且这些抗体本身就是具有特异性的。梅契尼可夫描述了在绵羊、豚鼠和兔子接种疫苗后，或在体外与免疫血清混合后，体内细菌的吞噬作用增强。认为免疫血清刺激吞噬细胞，促使它们能够更快的吞噬、更快的消化。
健客：我发现这些大师的脑洞都深的没边了。
云飞：胡适说：“大胆假设，小心求证。” 其实，这八个字的原型是科学研究的方法论。
尽管贝林在白喉和破伤风的抗毒素治疗方面功不可没，但埃尔利希的贡献对于开发持续高效的标准化抗体制剂至关重要，埃尔利希与北里和另一位德国细菌学家韦尼克共同开发了用于被动接种破伤风和白喉的抗血清的标准和方法，并优化了免疫方案。他描述了通过母乳喂养，将保护性抗体转移到幼儿身上，还发现抗体可以中和蓖麻毒素。
1897年，埃尔利希在贝林工作的基础上创造性地提出了抗体生成的侧链学说。埃尔利希预见了宿主细胞上的多种特异性受体，认为这些受体存在于所有细胞类型上。他还认为所有受体都在一个细胞上，因为他认为它们的主要任务是吸收不同的营养物质。在验证侧链理论的第一个实验中，埃尔利希将他的想法应用于毒素中和上，实验成功了。1897年，发表的一篇论文中，他将白喉治疗抗血清的标准化与抗体生成的侧链学说解释结合起来。
梅契尼可夫迈出左脚，踏在巨噬细胞上，留下了细胞免疫研究探索的第一个足迹。埃尔利希迈出迈出右脚，踩在抗体上，。埃尔利希和梅契尼可夫都解释了宿主如何应对入侵病菌以战胜传染病。梅契尼可夫的吞噬细胞理论需要理解宿主细胞如何抵御外来侵略者，细菌的摄取如何导致它们被杀死，以及吞噬细胞迁移到细菌复制部位如何提供保护，以及这种保护可能伴随病理反应。它需要埃尔利希的独创性眼光来理解抗体是如何形成的，并对抗不同的微生物。梅契尼可夫和埃尔利希的思想是在巴斯德和科赫的基础上发展起来的，他们通过设计一种新的宿主防御微生物侵略者的模式，补充了巴斯德和科赫关于某些疾病传染性的新模式，并将注意力带回魏尔肖、科恩海姆及其同事的细胞病理学概念中。
巴斯德和科赫及其门徒之间的科学争论往往非常激烈，但它们从未退化为争吵或不公正的斗争。相反，国际会议的报告显示，这两个团体以极大的同情心讨论了他们的概念，这两个学派之间的科学争议和令人难忘的辩论促成了这些会议的生动性。事实上，两个学派之间的争论已成为国际会议的亮点。1894年，从布达佩斯的国际会议回来，梅契尼可夫写了一份报告，他在报告中说：“在我们的研究结束时，我们注意到了细胞免疫理论的胜利和纯体液免疫理论的失败”，并指出了传染病中的免疫是由于体内活细胞的活动。在这些因素中，主要的作用肯定要归功于吞噬细胞。唉，胜利还没有完全实现。1903年，在布鲁塞尔举行的第十一届国际卫生和人口学大会上同样激烈，梅契尼可夫和埃尔利希在会上讨论了他们对免疫中吞噬细胞和抗体的看法。梅契尼可夫与贝林或埃尔利希之间的几十封信记录了他们区分个人兴趣和学术观点的智慧，证明他与德国同事保持着良好的关系。1908年，在柏林会议上，科赫说：“新的证据已经破坏了吞噬理论的基础，因此它们必须让位给体液免疫理论。” 尽管如此，诺贝尔委员会以其巨大的智慧宣布，1908年诺贝尔生理学或医学奖授予保罗·埃尔利希和埃利·梅契尼可夫，表明体液免疫和细胞免疫同样重要。
梅契尼可夫和埃尔利希死后，侧链理论几乎被推翻。现在知道抗体是在细胞上表达的；然而，一个细胞负责一种特定的抗体。在更广泛的意义上，侧链理论形成了另外三个诺贝尔奖的基础：1960年授予伯内特，1984年授予杰恩，1987年授予托内加瓦。梅契尼可夫的细胞免疫学在20世纪70年代被重新唤醒之前一直处于休眠状态。这些都是后话了。
回顾梅契尼可夫和埃尔利希的工作，他们被认为是细胞先天免疫之父和体液适应性免疫之父是名副其实的。显然，现在认为，关于特异性体液免疫反应和非特异性细胞免疫反应的争论不仅是可以调和的，而且是同等重要的：没有先天免疫系统，就没有抗原特异性免疫；没有获得性免疫的指导，就没有有效的先天性免疫反应。
健客：能不能说的通俗一些呢？
云飞：用嘴吃东西的前提是知道要吃什么。如果说免疫细胞是嘴巴，那么有了抗体的嘴巴，才是挑食的嘴巴，或者文艺一点，称为美食家的嘴巴。
健客：哈哈，这个接地气。
埃尔利希的光彩实在是太耀眼了，在错过一个诺贝尔奖，又获得一个诺贝尔奖后，埃尔利希又在1912年和1913年取得了两次诺贝尔奖的提名。因为他造了第一枚“魔弹”。
欲知后事如何，且听下回分解。
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